近些年来，随着基因检测技术的发展和新药的研发，少见靶点的诊疗逐渐得到了学者的关注。今年世界肺癌大会（WCLC）上，上海长海医院的白冲教授报道一则恩曲替尼治疗NTRK融合肺不典型类癌，实现完全缓解（CR）的病例，对临床治疗具有重要的借鉴之意。今日，“医学界”特邀白冲教授分享恩曲替尼在治疗NTRK融合肺不典型类癌患者的心得体会，并介绍NTRK融合治疗现状以及展望未来具体的探索方向。
不容小觑——正确认识NTRK融合YKd帝国网站管理系统
神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）正常情况下通过MAPK/PI3K/PKC通路调节细胞增殖。病理状态下，基因融合是NTRK基因变异中的“可操作的”肿瘤驱动类型。经过多年的研究探索，NTRK基因融合广泛存在不同类型肿瘤中。
白冲教授指出：“虽然当前研究显示仅有0.1%-0.3%的肺癌患者携带原癌驱动基因NTRK1/2/3融合，但由于患肺癌人群庞大，其中NTRK基因融合占比也不少，不容小觑，这部分患者值得我们加强关注。”
虽然目前有多种技术可用于NTRK 融合诊断性检测，免疫组化(IHC)检测针对TRK 蛋白，适合初筛;荧光原位杂交（FISH）检测可能无法精确到精准的位点，会错过某些基因组突变。因此，白冲教授强调“我们应推荐采用精准有效的二代测序（NGS）检测NTRK融合”。
经过漫长的基础研究，再到临床研究与应用，2022年7月恩曲替尼作为TRK抑制剂获国家药监局批准治疗NTRK基因融合阳性成人和12岁及以上儿童实体瘤患者，半个月后，第2项适应症获批，用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2022年9月20日我国发表了首部《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》，该共识推出对NTRK融合做出了系统地总结，使得NTRK融合患者得到很好的诊断和治疗。
令人惊叹——恩曲替尼治疗多线化疗失败NTRK融合肺癌YKd帝国网站管理系统
实现CRYKd帝国网站管理系统
该案例为56岁女性，从不吸烟，咳嗽和咳痰3个月，于2020年7月被诊断为肺不典型类癌，诊断时为pT1N0M0期（左上叶15 mm的造影增强结节）。患者接受手术，术后行EC方案化疗四周期。2020年11月，磁共振（MR）和PET/CT显示骨转移（第1和第4腰椎、右侧髂骨和骶骨），患者被重新分期为pT1N0M1c（IV期）。对腰椎转移瘤进行放射治疗，然后进行化疗（依托泊苷和卡铂）5个周期。
2021年9月，颅骨MRI显示脑转移，患者接受紫杉醇单药治疗1个周期，随后自行给药替莫唑胺和卡培他滨治疗3个周期。骨转移持续存在，肿瘤生物标志物升高。在四线治疗中，患者接受了紫杉醇脂质体和依维莫司治疗7个月。肿瘤标志物在2022年6月升高，随后依维莫司单药治疗。骨转移于2022年8月进展，继续口服依维莫司。2022年11月，胸部CT显示左侧胸膜肿瘤。CT引导下经皮肺活检左胸膜肿瘤，病理结果提示不典型类癌。患者接受了依托泊苷、卡铂和阿替利珠单抗治疗2个周期，但在2023年2月，右胸壁出现皮下肿块，病理结果表明手术切除后再次出现不典型类癌，NGS证实了ETV6-NTRK2基因融合。
自2023年2月起，患者每天接受一次600 mg的恩替尼治疗。经恩曲替尼一个月后，肿瘤标志物恢复正常，左胸膜肿瘤和右胸壁皮下肿块完全消失。白冲教授回忆这段曲折的治疗过程，说道：“患者从2020年11月开始经过化疗、免疫治疗等一系列治疗后疗效不佳，2023年2月在基因测序检查中发现ETV6-NTRK2基因融合，恩曲替尼治疗1月后，经胸部CT检查发现肺部病灶明显缩小、皮下结节基本消退，实现完全缓解。”
在既往STARTRK-1、STARTRK-2、ALKA-372-001三项研究中已经证实了恩曲替尼治疗亚洲NTRK融合基因阳性实体瘤患者的疗效。结果显示，客观缓解率（ORR）达到69.2%，中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月，中位无进展生存期（PFS）为14.9个月 ，颅内ORR达到100%；在21例中国NTRK融合基因阳性实体瘤患者中，ORR达到81.0%，中位PFS为30.3个月，中位DoR及中位总生存期（OS）尚不成熟，颅内ORR达100%，颅内DoR达到8.0个月。因此恩曲替尼在治疗亚洲和中国的NTRK基因融合实体瘤患者有很好的疗效以及可靠的安全性。
翘首以盼——造福更多NTRK融合患者YKd帝国网站管理系统
在社会保障方面，对于治疗NTRK融合这样的少见变异的药物，它的可及性是患者长期接受治疗的重要前提。但目前医保目录内NTRK靶向药仍是空白，恩曲替尼的上市极大地缓解了携带NTRK融合基因阳性肿瘤患者对个体化、精准诊疗的需求，同时也将推动中国跨肿瘤少见靶点向标准化诊疗发展。如果被纳入医保目录，将填补NTRK融合阳性实体瘤靶向治疗的保障空白，让更多患者用得上、用得起优质药品。白冲教授也展望：“我们期待此类药物能够早日纳入国家医保项目行列，减轻患者经济上的负担，真正地全方位地惠及患者。”
此外，NTRK包含了NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一个基因和其他的基因发生融合变异就会增加癌细胞活性，促进肿瘤的形成。例如ETV6和NTRK3、TPM3和NTRK1融合是常见的NTRK基因融合类型。因此，白冲教授提出：“考虑到在治疗过程中基因突变会发生变化，可对患者进行多次、重复的基因检测，以找到关键的靶点继而使用合适的药物，这样治疗才能事倍功半。”
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呼吸与危重症医学科 （军队临床重点专科）学术带头人、主任医师、博士生导师
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中国医师协会内镜医师分会副会长、兼第一届呼吸内镜专委会主任委员
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中国医师协会呼吸病学分会委员、兼呼吸介入工作委员会副组长
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上海市抗癌协会理事、兼第一届肿瘤呼吸内镜专委会主任委员
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主编专著4部，撰写并发表中国呼吸领域专家共识4部，发表SCI论文54篇
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